La cittadina fu di certo abitata in epoca etrusca e romana (quando era nota col nome Mons Politanus), comincia il suo vero sviluppo solo nel XIII secolo.
Siena e Firenze si scontrarono più volte per il possesso della cittadina, che avrebbe permesso il controllo della Val d'Orcia e della Valdichiana.
Succede così che Montepulciano passa alternativamente da una città all'altra, fino al 1500 circa. Grazie alla sua posizione strategica anche per ciò che riguarda le comunicazioni, la città sviluppa enormemente le attività commerciali. è in questo periodo che prende il potere la nobile famiglia Del Pecora che governa fino al 1390.

Nel XVI secolo la città cambia radicalmente aspetto grazie all'aiuto di Antonio da San Gallo il Vecchio che costruisce molti palazzi signorili e si occupa della fortezza.
L'architettura cittadina viene ulteriormente modificata nei secoli a venire, le attività produttive si spostano pian piano a valle, tanto che oggi il centro cittadino viene utilizzato solo per funzioni di prestigio, amministrative e di rappresentanza.